高仙芝先后在安西四镇节度使田仁琬、盖嘉运手下任职，未受重用。当夫蒙灵詧成为安西四镇节度使的时候，高仙芝的好运气来了，他不断升迁，直至安西副都护、四镇都知兵马使。高仙芝成了安西军政二把手以后，要招三十名随从，谁知却招来了细瘦、跛脚、眼睛斜视的封常清，两人成为历史上著名的好搭档。说起两人相识相知的过程，颇有一番传奇色彩。当盔甲鲜明的高仙芝骑马从大街上奔驰而过的时候，封常清看到了他，当即决定要做他的侍从。高仙芝见封常清相貌丑陋，不肯答应。封常清怒气冲冲地指责他，“我羡慕将军的高义，才愿意为你效劳，你只知道以貌取人，拒贤才于门外，如何能够成就大事业”，高仙芝还是不愿意收下他，封常清就每天在高仙芝的家门口蹲点，数十天如一日，高仙芝无可奈何，只好让封常清成为自己的侍从。
高仙芝发现封常清的才干,是在一场激烈的战争之后。公元741年，原来归附大唐的西突厥达奚部落举兵反叛，从哈密一带逃到了碎叶城(今俄罗斯伏龙芝市北)，夫蒙灵詧指派高仙芝率领2000骑兵追击达奚部落，将他们斩尽杀绝。封常清在帐中写好了捷报，详细陈述了“次舍井泉，遇贼形势，克获谋略”，凡是高仙芝想说的话，封常清已经替他说得清清楚楚、明明白白。高仙芝吃惊不已，在夫蒙灵詧的犒劳宴会上，推荐了封常清的功劳。以后，封常清跟着高仙芝不断升迁，先后被授予镇将、果毅、折冲。
大唐的天可汗制度一直护卫着西域各国的平安，西域各国也定期向大唐朝贡，吐蕃是大唐为数不多的敌人之一。吐蕃为了控制小勃律国(今克什米尔西北部)，进而控制西北各国，吐蕃赞普把公主嫁给了小勃律王为妻。小勃律国本来是大唐的附属国，现在由于姻亲关系，倒向了吐蕃一边，连带西北二十多个小国都臣服了吐蕃，停止了对大唐的朝贡。小勃律国位于通往安西四镇的咽喉要道上，大唐和吐蕃对克什米尔地区的争夺就从小勃律国着手了。田仁琬、盖嘉运以及夫蒙灵詧接连讨伐，都未能取胜，高仙芝是第四个派去征讨小勃律国的将军，与他同往的还有做监军的内侍边令诚。
天宝六年(公元747年)四月，高仙芝率领一万骑兵从安西都护府的所在地龟兹出发了(当时唐军步兵都有私马，因此长途奔袭就是驾轻就熟的事情了)，十五天后到达拨换城(今新疆阿克苏)，又经十余日到达握瑟德(今新疆巴楚)，再经十余日到达疏勒(今新疆喀什)，转而向南，历经二十余日，到达葱岭守捉(今新疆塔什库尔干)，又行二十余日到达播密川(今阿富汗瓦汉附近)，再行二十余日到达特勒满川(今瓦汉河)，就是当时的五识匿国，这时候唐军已经逼近了吐蕃边境上的军事要塞连云堡(今阿富汗东北的萨尔哈德)。
高仙芝精通兵法，很快作出了妥善布置，兵分三路，加快了行军速度。一路由疏勒守捉使赵崇玼统领，3000骑兵从北谷直插连云堡，一路由拨换守捉使贾崇瓘统领，沿赤佛堂路南下，一路由高仙芝和中使边令诚统领，从护密国南下，约定七月十三日辰时会攻连云堡。
连云堡三面都是山崖，只有北部是平地，还有喷赤河倚为屏障。堡中守军共有上千人，城南十五里处修筑了木栅，驻扎了八九千吐蕃军，成犄角之势拱卫连云堡。时值夏季，喷赤河水暴涨，如何渡河又不被敌人发现，成了横在唐军面前的一道难题。高仙芝命令士兵们带足三天的干粮，次日清晨渡河。将士们都以为高仙芝是在瞎指挥，不料，在高原夜间极度寒冷的天气中，唐军“人不湿旗，马不湿鞯”，顺利过河。高仙芝喜不自胜，对边令诚说，“如果我们正在渡河，吐蕃军发起进攻，我们多半要打败仗，现在唐军集合完毕，吐蕃人注定要成为我们的俘虏”。进攻开始了，高仙芝下了死命令，中午之前必须拿下连云堡。唐军勇猛无敌，很快斩首五千，生擒一千，“得马千馀匹，军资器械不可胜数”，当然，唐军也付出了代价，识匿国国王五跌失迦延阵亡。
“瀚海阑干百丈冰, 愁云惨淡万里凝”，小勃律国的屏障被高仙芝拔掉了，剩下的就是翻越海拔四千六百多米的坦驹岭(今克什米尔北部德尔果德山口)，直捣小勃律国了。太监边令诚看着一望无际的冰川，心生怯意，高仙芝就让边令诚和老弱士卒三千人留守连云堡，自己率领精锐部队继续前进。如同当年曹操“望梅止渴”的伎俩，高仙芝知道怎样解除士兵们的后顾之忧。他派遣了二十多人先行下山，扮成阿弩越城人前来迎接唐军。唐军得知了这样的信息，阿弩越城人欢迎唐军，吐蕃增援小勃律国的必经之地娑夷河(今克什米尔西北)上的藤桥已经被砍断。唐军眼看胜利在望，将士们顾不得山高路险，纷纷沿着冰川下山。
过了三天，阿弩越城的守军果然投降，唐军进入城中休整。高仙芝让将军席元庆、贺娄余润先修桥梁道路。第二天进军，席元庆率领一千精骑打头阵，假称借道小勃律国，去攻打大勃律国，诡计之下，小勃律国的众大臣被唐军俘获，小勃律王和他的妻子吐蕃公主逃进了石窟。高仙芝命令斩杀大臣中心向吐蕃的死硬分子，快马加鞭，赶到离孽多城六十里的地方，在日落时分，砍断了吐蕃通往小勃律国的藤桥，这时，吐蕃的援军已经赶到，只差那么一点点，吐蕃军丧失了先机，修好藤桥杀将过来，起码要花一年的功夫。小勃律王得知吐蕃军救援无望，丧失了抵抗的意志，带着吐蕃公主一起投降。唐军劳师远征的目的达到了，高仙芝挑选了王族中的“亲唐分子”当了新国王，还在当地招募了几千士卒，防御吐蕃人的进攻。至此，唐军夺回了克什米尔以西和以北的军事霸权，“拂菻、大食诸胡七十二国皆震慑降附”，唐书中称大食和东罗马帝国都赶来向大唐帝国称臣纳贡，虽有夸张之辞，但也说明了此时的大唐帝国已经如日中天，誉满全球，这中间，高仙芝的功劳不言而喻。公元747年的九月，高仙芝押着小勃律王和吐蕃公主返回了安西，却招致他的上司夫蒙灵詧的一顿痛骂，“吃狗屎的高丽奴，你的于阗使是谁举荐的”，回答说，“中丞”，“你的焉耆镇守使是谁举荐的”，回答说，“中丞”，“你的安西副都护使是谁举荐的”，回答说，“中丞”，“你的安西都知兵马使是谁举荐的”，回答说，“中丞”，夫蒙灵詧怒气冲冲地说，“既然知道是我举荐的，为什么不等我处置就擅自报捷，本来应该砍下你的脑袋，看你新立大功，暂不处置你”，其实夫蒙灵詧也是胡人，他一口一个高丽奴，却不想想自己的身份，况且这次是唐玄宗亲自下的命令，让高仙芝以行营节度使的身份率军行动，高仙芝本人并未违反什么军令。但高仙芝对上司哪敢有脾气，正如监军边令诚对唐玄宗的奏报，“仙芝立奇功，今将忧死”。
唐玄宗得知了高仙芝的处境，当机立断，让他取代夫蒙灵詧，并授予高仙芝鸿胪卿、御史中丞，征夫蒙灵詧入朝。这下，高仙芝可以一出恶气了，所有的人都是这样想的，不料，高仙芝对夫蒙灵詧依然恭恭敬敬，“趋走如故”，夫蒙灵詧越发不安。高仙芝知道，如果不把话挑明，所有与自己有积怨的人都会提心吊胆。以前，副都护程千里、押衙毕思琛、行官王滔、康怀顺、陈奉忠等人都在夫蒙灵詧的面前说过高仙芝的坏话，高仙芝把他们都找来了，当面了断恩怨，他斥责程千里，“你面似男儿，心如妇人，是怎么回事”，又对毕思琛说，“你这胡人无法无天，夺了我城东几千亩地的好田庄，还记得吗”，毕思琛颇为幽默，他对曰，“那是你看我生活艰难送给我的”，高仙芝笑了，“那时候你作威作福，我是怕你，哪里是可怜你呢，这些话我要是不当面说出来，你们说不定整天忧虑，说出来了就没事了”，又把王滔等人拉下去打了一顿，然后统统释放，“由是军情不惧”。
高仙芝身为安西四镇节度使，大权在握，封常清得到了他充分的信任，负责四镇的仓库、屯田、甲仗、支度、营田等事务。以后，高仙芝每逢出征，经常让封常清担任留后使，代管军政大事。封常清坚毅果决，治军严谨，很快就作出了一件震慑全军的事情。
高仙芝乳母的儿子郑德诠做到了军中的郎将，高仙芝的乳母也住在高家内宅，高仙芝把郑德诠当作亲兄弟一般，“家事皆令知之”，因此郑德诠在军中颇有威望。封常清每次办事回来，诸将都前去拜见，只有郑德诠不以为然，甚至骑马从封常清身边冲过，完全不把留后使封常清放在眼里，封常清到了使院，叫人召来郑德诠，以军法处置他，杖打六十。
高仙芝的母亲和乳母闻讯赶来，却进不了门，在门外急得号啕大哭，高仙芝得知消息也很吃惊，此时，郑德诠已被棍棒活活打死。高仙芝见到了封常清，却说不出一句话来，封常清也不向高仙芝谢罪。后来，有两位将军犯了罪，同样被封常清处死，唐军军纪整肃，焕然一新，高仙芝对封常清更加看重。
封常清有条不紊的后勤供应，让前方打仗的高仙芝处处省心，成为赫赫有名的常胜将军。天宝八年(公元 749年)，吐火罗(今阿富汗北部，在小勃律以西)叶护失里怛伽罗上表，“朅师王亲附吐蕃，因苦小勃律镇军，阻其粮道。臣思破凶徒，望发安西兵，以来岁正月至小勃律，六月至大勃律。”高仙芝又一次出征了，这次的目的地比小勃律国更为遥远，短短数月，唐军来往朅师国(今巴基斯坦奇特拉尔)，将朅师国的军队打得落花流水，俘虏了朅师国王勃特没，唐朝立了勃特没的兄长素迦为朅师王。大唐威名远震，连印度河河谷地区的个失密国王都因为仰慕大唐，多次上表要求与大唐合作，共同对付吐蕃的威胁。吐蕃几次吃了高仙芝的大亏，对唐军畏惧如虎，丝绸之路的南线得以长期畅通无阻。
此时的阿拉伯帝国也发生了内战，阿拔斯王朝取代了伍麦叶王朝，其势力渗透到中亚诸国，强迫被征服地区上交重税，与大唐在中亚的霸权产生了激烈的冲突，于是，怛罗斯(今哈萨克江布尔城附近)战役终于在公元751年爆发了，其起因就是高仙芝对石国(今乌孜别克斯坦塔什干)发动的战争。
天宝九年，高仙芝以石国王“无藩臣礼”为借口，带兵讨伐石国。细看史书，就会发现这种理由是十分牵强的，背后包含了强烈的功利心。天宝末年，为了满足唐玄宗开疆拓土的宏愿，边将们往往不择手段，想出一些匪夷所思的花样。安禄山设置酒宴，灌醉契丹、奚族的酋长，然后就在酒宴上割下他们的脑袋，还坑杀随从数千人。高仙芝假装和石国国王和谈，却发动了突然袭击，俘虏了石国国王，对石国大肆抢掠，对石国百姓施行了种族灭绝。在这之前，石国对大唐一直是进贡不断的，有《册府元龟》为证，但是，强权即真理这句话至今没有过时，弱国没有话语权。
石国王子逃走了，他把高仙芝欺诈贪暴的行径遍告诸胡部落。诸胡部落震怒了，联合大食国(阿拉伯帝国)，准备进攻安西四镇。高仙芝得知消息，决定先发制人，率领包括拔汗那、葛逻禄人在内的藩汉联军三万人深入大食国境，在怛罗斯 (今哈萨克江布尔城附近)与大食国的六万精锐展开了激战，双方杀了五天五夜，不分胜负。在这关键时刻，唐军阵营中的葛逻禄人被大食国将领收买，临阵倒戈，与大食国军队一起夹攻唐军，唐军敌友难辨，乱了阵脚，终至溃败。右威卫将军李嗣业奋力杀开一条血路，才保着高仙芝和数千唐军离开了战场。大食国军队胜得极其艰苦和侥幸，唐军损失惨重，但未伤元气和根本。后来，出于对付吐蕃的共同利益，唐朝和大食很快和好了，如果没有后来的“安史之乱”，唐朝的武力扩张应该还会继续。史料上记载被俘的唐军中有造纸工匠，是他们将造纸术传到了西方，史家对此存有疑义，当时，大唐的陆路交通和海上交通都如此发达，难道这么长的时间没人知道造纸术是好东西？但是，怛罗斯战役的确改变了世界的格局，唐朝在中亚的势力受到了沉重的打击，怛罗斯战役以后，虽然力图恢复，却没有取得预期的成效。高仙芝被免去了安西四镇节度使的职务，入朝做了右金吾大将军，后来被封为密云郡公。天宝十一年，封常清担任了安西四镇节度使的职务。
天宝十四年(公元755年)，安禄山起兵造反，十五万大军直扑洛阳和长安。安西和北庭的精兵入关勤王，边境由此兵力空虚，但仍然苦苦支撑了很长的岁月。后来，吐蕃和葛逻禄攻陷了北庭都护府，吐蕃又攻陷了安西都护府，大唐在中亚的势力才走向式微。
而此时的唐玄宗还没有意识到事态的严重，朔方、河西、陇右的精兵相隔遥远，援救不及，朝廷手中几无可用之兵，而安禄山的手下都是久经训练的虎狼之师，乌合之众根本不是他们的对手。唐玄宗封荣王李琬为元帅，高仙芝为副元帅，数万士兵多是临时招募来的市井百姓，如此军队，就算高仙芝有通天之能，也难以取胜，但是，唐玄宗不管这些，他只想看到唐军的胜利。
李琬上任没几天就暴病而死，高仙芝带兵出征，又是太监边令诚做了监军。封常清同样是在洛阳招募新兵，对抗叛军，很快就被安禄山打得落荒而逃，洛阳落入叛军手中，在陕郡(今河南三门峡附近)封常清遇到了高仙芝，两人得出了同样的结论，现在唐军唯一的出路就是据险固守，等待各地赶来的援军。而潼关是长安的门户，地势险要，易守难攻，是最适合固守的地方，他们决定放弃陕郡，退往潼关。为了不留下太原仓的物资资敌，高仙芝打开太原仓，将钱绢分发给将士，然后放火焚烧了太原仓，这时，叛军已经冲过来了，唐军将甲仗沿途丢弃，延缓叛军的进攻，终于赶在叛军之前退到了潼关。一到潼关，高仙芝马上加固城防，备足器械，应对叛军一轮又一轮的进攻。封常清被削夺了官爵，贬为庶民，留在军中效力，他帮助高仙芝训练新兵，监管左右厢诸军，叛军的攻势一次又一次被击退了，潼关固若金汤，长安暂时安全了。按照高仙芝和封常清的对策，一切都朝有利于朝廷的方向发展，形势相当乐观，然而，唐玄宗却走出了遗恨千古的昏招。
监军边令诚向唐玄宗汇报，“常清以贼摇众，而仙芝弃陕地数百里，又盗减军士粮赐”，唐玄宗大怒，派边令诚赴军中斩杀高仙芝和封常清。公元756年1月24日，边令诚到了潼关，先将封常清斩首示众，暴尸于芦苇之上，100名陌刀手等着高仙芝的到来。以前，高仙芝曾多次拒绝了边令诚的请托，当然想得到这死太监在皇帝面前不会为他说什么好话，但获罪至死，高仙芝显然还没有这个心里准备。他对边令诚说，“我兵败有罪，死不敢辞，但说我盗减军士粮赐，完全是诬陷，你久在军中，应该心里有数”，但是死太监不为所动，坚持要按皇帝的旨意办事。高仙芝对外面的新兵们大声说道，“我有罪，你们就直说；如果认为我没罪，就喊声冤枉”，外面喊声震天动地，“冤枉”。高仙芝知道事情已经无法挽回，对着封常清的尸体说道，“你是我引荐的，又曾代替我做节度使，今天和你同死，这是我的命啊”，遂引颈受戮。高仙芝与封常清死后，继任的哥舒翰在唐玄宗的逼迫下，放弃了固守潼关的策略，出关与叛军决战，很快一败涂地，将领们害怕重蹈高仙芝的覆辙，挟持哥舒翰往叛军阵营投降，潼关失守了，唐玄宗逃往四川，国事遂不可收拾。待得安史之乱平定，已整整历时八年，大唐帝国伤筋动骨，再也无复昔日的辉煌，高仙芝的西域战绩几乎成了大唐历史上的绝响。
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